肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一种进展性瘫痪性疾病，以局部无力隐匿起病、进行性加重的骨骼肌无力、萎缩、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现。患者从疾病发作开始的平均生存时间通常为3～5年，最终多死于呼吸衰竭。迄今为止，ALS尚无法治愈，但早期诊断仍具有关键性的作用，通过早期个体化治疗，可以最大程度的降低发病率并改善生活质量，减缓疾病进展，延长生存期。

目前ALS的病因尚不完全清楚，多认为与基因、年龄、环境等多因素相互作用有关。虽然有研究发现大量ALS的组织和体液生物学标志，但ALS仍缺乏特异的生物学确诊指标。临床检查是ALS诊断的基础，包括详细的病史、细致的体检；规范的神经电生理检查为临床检查的延伸，对于早期诊断具有关键性的作用；影像学等其他辅助检查在鉴别诊断中具有一定价值。而随着基因定位和DNA分析技术的发展，临床上可以通过定位ALS致病与风险基因，为ALS的早期确诊及亚型划分提供指导，从而为精准诊断、精准治疗提供更多的依据。

【典型病例】

患者康某某，男，43岁。患者缘于2018年3月无明显诱因出现右上肢活动欠灵活，主要表现为精细运动差，无法系扣子、写字，右上肢上抬力量可，日常生活可自理，伴有全身肌肉间断束颤，后症状逐渐加重，2019年6月左右开始出现右下肢活动不灵活，可走平路，上楼梯困难，伴有言语含糊不清、咀嚼食物费力，自觉症状逐渐加重，肢体乏力有晨轻暮重感。

家族中母亲、外婆有类似行走不稳病史，均约于36岁左右去世。其母家中排行老大，二姨、三舅现五十余岁，无类似表现，小姨于46岁去世，具体不详。

专科查体：神志清，言语含糊。高级皮层功能未见明显异常。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼球各向运动可，双侧额纹及鼻唇沟对称，饮水呛咳、吞咽稍困难，伸舌居中，舌肌无明显萎缩，左侧可疑舌肌纤颤，双侧咽反射正常。姿势正常，走路右下肢拖步、无不自主动作，肌肉无萎缩、束颤、压痛，四肢肌张力正常，四肢肌力5级，右上肢共济运动差，余肢体共济实验稳准，直线行走不稳。四肢深浅感觉正常。双侧腱反射活跃。双侧Hoffman征阳性，双侧巴氏征（-）。

考虑患者有可疑家族史，且进展较快，并伴有吞咽困难及左侧舌肌可疑纤颤，结合患者病史及症状，不排除肌萎缩侧索硬化可能，予以完善MR影像、尿流率、膀胱残余尿量、肌电图等检查。

头颅MR提示胼胝体体部陈旧性腔梗灶，双侧基底节区少许缺血灶，脑白质少许变性灶。颈椎、腰椎MR未见异常。

肌电图：右侧舌肌、右侧咬肌有神经源性损害；颈腰段神经源性损害，根性损伤可能性大，不除外前角细胞损害可能；左侧轻度腕管综合征；左侧正常，右侧异常上下肢深感觉传导通路；左上肢正常运动诱发电位，左下肢、右侧肢体异常运动诱发电位。

尿流率低于正常；膀胱残余尿量24ml。

采用高通量测序技术，发现两处杂合突变，分别为染色体Chr21:33032101 SOD1基因（肌萎缩侧索硬化症1型 AD，AR）杂合突变，位点 NM_000454:exon:c.T19A:p.C7S；染色体Chr19:50214050 CPT1C基因（遗传性痉挛性截瘫73型AD）杂合突变，位点NM_152359:exon:15:c.C1802T:p.T601M。

结合症状、体征、检验检查结果，明确诊断为肌萎缩侧索硬化，予去除氧自由基、营养神经等对症治疗，患者肌肉束颤较前减少，症状稳定。

【神经内一科王展航主任指导】

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种复杂的神经退行性疾病，加上早期症状轻微，临床体征不明确，其精准诊断十分困难，需与其他以上运动神经元或下运动神经元病变为主要特征的疾病鉴别，如多灶性运动神经病、颈椎病或腰椎病、脊髓空洞症、肯尼迪病、平山病、遗传性痉挛性截瘫、副肿瘤综合征等，临床上容易误诊。

世界神经病学联盟关于ALS的诊断标准为：（1）临床、电生理或神经病理检查有下运动神经元变性的证据；（2）临床检查有上运动神经元变性的证据；（3）神经症状和体征从一个区域向另一个区域逐步发展的病史或查体证实。不应该有：（1）可由其它疾病过程可以解释的下运动或上运动神经元变性的电生理改变；（2）可由神经影像学证实的其他神经疾病解释的临床和电生理体征。

病史、临床表现与肌电图结果对ALS的诊断起到重要指导作用，但仍存在不足。随着越来越多的ALS致病与风险基因被发现，为ALS的早期诊断提供更多依据。据流行病学统计，约有10％的ALS病例具有家族病史，称为家族性ALS（familial ALS，FALS），并且大多数与显性基因突变相关，包括SOD1、C9ORF72、TARDBP、FUS等。其余ALS病例没有家族史，称为散发性ALS（sporadic ALS，SALS），可能是由于尚未确定的环境暴露或基因突变引起的。

本例患者致病基因定位于超氧化物歧化酶1（SOD1）基因。SOD1基因与常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传的肌萎缩侧索硬化症1型的发生有关，可引发肌肉痉挛、反射亢进、肌无力、共济失调等。CPT1C基因的变异与常染色体显性遗传的遗传性痉挛性截瘫73型的发生有关，可能引发肌肉萎缩、痉挛性截瘫、行走困难、反射亢进等，对于CPT1C基因变异是否为引发患者本次发病的主要因素，仍需商榷。

通过遗传学检测，可以为ALS的早期诊断及预后判断提供更加充分的依据，为家系成员筛查奠定基础，有助于患者及其家系早期诊断、优生优育。此外，临床特征不典型的ALS在通过基因检查明确基因型后，有助于明确亚型。对于临床上高度符合ALS诊断，但基因结果为阴性的患者，则建议行全外显子或全基因组测序筛查。

王展航

医学硕士、主任医师、尊龙凯时院长助理、神经内一科科主任

现任中国康复医学会阿尔茨海默病与认知障碍康复专委会常委，中国医疗保健国际交流促进会认知障碍分会委员，尊龙凯时省中西医结合学会神经科专委会常委，尊龙凯时省医学会脑血管病分会委员，尊龙凯时省康复学会神经康复专委会常委，尊龙凯时省医师协会神经内科医师分会委员，尊龙凯时省医学会罕见病分会委员，尊龙凯时省医学会神经病学分会神经免疫学组副组长，尊龙凯时省临床医学学会华南名医专委会会员，2019年度岭南名医。

从事神经内科临床工作20余年，具有丰富的临床经验，擅长脑血管病、神经系统感染及免疫疾病、神经系统变性疾病的诊治。

主持及参与国家级、省市级课题多项，获得省级科研成果1项，已发表论文60余篇，《中国神经精神疾病杂志》的审稿专家，参与主编《神经内科常见疾病诊断与治疗》，编写《神经遗传病学》第二版。

专业特长：

脑血管病的诊疗：急性脑梗死静脉溶栓支架取栓的评估，大面积脑梗死的救治，颅内血管狭窄的介入治疗评估。

脑炎的诊疗：自身免疫性脑炎及重症病毒性脑炎、结核性脑炎、隐球菌脑炎的救治。

神经免疫疾病：多发性硬化、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎的诊治。

神经退化性疾病：痴呆，帕金森病，多系统萎缩的诊治。

儿童神经系统疾病：线粒体脑肌病、肌营养不良、共济失调、肝豆状核变性、脑白质营养不良，肌张力障碍的诊疗。

罕见病肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、肌炎等。

熟悉肉毒毒素治疗面肌痉挛、肌张力障碍等。