【关键词】甘氨酸受体（GlyR）；抗体；自身免疫；伴强直及肌阵挛的进行性脑脊髓炎（PERM）

僵人综合征（stiff-person syndrome，SPS）是一种核心症状为波动性肌肉僵硬和痛性痉挛的罕见且严重的神经免疫性疾病，1956年由Woltman首次报道。根据其受累部位和合并症状可以分4类:经典SPS、僵肢综合征、伴强直及肌阵挛的进行性脑脊髓炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）、重叠综合征。PERM作为SPS变异型，非常罕见，自1976年由Whiteley首次命名PERM以来，迄今为止国内外报道不足百例。

目前文献报道与PERM相关的最主要抗体为抗甘氨酸受体(glycine receptors，GlyR)抗体，其次是谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)抗体，抗二肽基肽酶样蛋白-6(dipeptidyl-peptidase-like protein 6，DPPX)抗体、抗两性蛋白抗体、抗桥尾蛋白抗体等相对少见。自2008年抗GlyR抗体阳性的PERM首次被发现以来，多为个案报道，国内仅1例，误诊及漏诊率极高，且无相关指南或共识。我们报道的患者前后在当地三甲尊龙凯时住院两次，依次误诊为“多颅神经炎、癫痫”，曾反复完善腰椎穿刺、神经电生理学、神经影像学等检查均未能明确诊断，病程后期患者出现典型临床表现、特征性肌电图，最终血清和脑脊液抗GlyR抗体检测结果呈阳性才最终实现临床诊断，因本院缺乏大量血浆，我们报道的个案首次选用蛋白A免疫吸附治疗，患者痊愈出院。整个诊疗过程具有一定参考意义，因此提出报道，以加强对本病的认识。

1 病例报告  

患者女性，65岁，文盲，农民，尊龙凯时阳江人，因“反复瘙痒、视物模糊6月余，再发3月，加重伴下肢僵硬、肌肉抽痛1月余”于2023年2月19日收住院。患者入院前6月余无明显诱因下出现全身无疹性的皮肤瘙痒，一周后出现视物模糊、左右重影等症状，伴失眠，焦虑，便秘，易出汗，曾服用劳拉西泮（具体剂量不详），无好转后至当地尊龙凯时就诊并完善头颅MRI、神经电生理检查和脑脊液检查均未见明显异常，拟诊“多颅神经炎”，以甲泼尼龙60mg静滴口服，症状好转出院，并小剂量口服甲泼尼龙维持治疗。3月前自行停药后视物重影、瘙痒症状再发，同时伴有四肢乏力和行走疲惫。1月余前，出现下肢僵硬、完全行走不能，伴有阵发性肌肉抽痛，大声说话或触碰或情绪激动可诱发，每次持续数秒钟，不伴有意识障碍，随着病情的进展，当地尊龙凯时拟诊“癫痫”并给以“德巴金缓释片”治疗，效果欠佳，遂转入尊龙凯时。既往高血压病史10年,规律应用降压药物治疗。否认糖尿病、冠心病、肝炎、结核病病史，无外伤史、食物及药物过敏史、烟酒及吸毒等不良嗜好病史。入院查体：体温:36.5℃ ，心率 81 次/min，呼吸15次/min，血压165/113mmHg(1mmHg=0.133kPa)，心肺腹未见明显异常。专科检查：神志清，对答切题，高级神经功能检查无明显异常。双侧眼球向上、向下、向外运动受限。四肢肌张力明显增高，下肢尤甚，查房时声音刺激或腰椎穿刺定位触摸诱发四肢肌肉明显的强直性僵硬。四肢肌力IV级，腱反射(+++)，双侧巴氏征可疑阳性。入院诊断：皮肤瘙痒伴视物模糊、肢体僵硬查因：bickstaff脑干脑炎？视神经脊髓炎？入院后即行腰椎穿刺术，脑脊液测压为140mmH2O，脑脊液常规和生化未见异常。三大常规、风湿免疫指标、甲状腺功能、肿瘤标志物、脑电图、脑干听觉诱发电位、上下肢体感诱发电位、胸片、全腹部增强CT扫描、眼眶MRI平扫及增强扫描均未见明显异常。视诱发电位异常。头颅MRI及增强扫描提示脑白质变性，全脊柱MRI及增强提示腰骶椎水平椎管硬脊膜轻度增厚并强化。肌电图显示安静状态下主动肌和拮抗肌连续的运动电位发放（见图1）。考虑患者存在广泛的神经功能受损症状和体征，不排除自身免疫性脑炎可能，遂检测了血和脑脊液中包括抗GlyR抗体在内的20种自身抗体。结果证实，该患者血清和脑脊液中的抗GlyR1抗体均为阳性（滴度均为1:100，见图2），最终确诊为抗GlyR抗体阳性的PERM。确诊后即启动蛋白A免疫吸附治疗（共5次），同时联合甲泼尼龙冲击治疗，并以镇静和解痉等对症治疗，治疗后两周余患者逐渐视物清晰，眼球活动正常，瘙痒基本消失，睡眠及便秘改善，无肢体抽痛和僵硬，并能独立下地缓慢步行。出院后小剂量甲泼尼龙片维持治疗。２个月后门诊随访，病情进一步稳定，生活基本自理。

2 讨论  

PERM患者发病年龄50岁左右，女性发病率略高，一般呈急性、亚急性起病，也可隐匿起病，病程数周到数年，可复发、缓解或加重。最常见的典型核心症状为肌阵挛，痉挛涉及四肢和躯干，以突发的肌阵挛性抽动开始，随之出现肌肉僵硬和痉挛( 痉挛时可伴有剧烈的疼痛)，肌肉僵硬和肌肉痉挛可自发出现或由声音、触摸、移动、情绪等刺激引起，病情较为严重，进展迅速。本例患者为老年女性，亚急性起病，病程表现为复发缓解、加重，核心症状四肢肌肉僵硬伴抽痛，查房时声音刺激或腰椎穿刺定位触摸诱发发作，这也与大多数研究结果一致。本例患者血清和脑脊液均发现高滴度的抗GlyR抗体（图2）且经免疫吸附治疗后患者痊愈，我们推测可能是体液免疫被激活后介导自身免疫反应产生相应的抗GlyR抗体，从而对广泛分布在脊髓区域的抑制性氯离子通道受体（GlyR）起到功能性阻断作用，引发中枢神经系统兴奋性递质与抑制性递质的失衡，从而导致肌肉僵硬、痉挛等一系列症状。 

如上所述， GlyR介导中枢神经系统的抑制性神经传递分布在脊髓。此外GlyR还广泛分布在脑干等区域上。抗GlyR抗体以IgG1型为主，具体致病机制尚未完全阐明，推测抗GlyR抗体的致病机制是直接阻断受体功能，以及与受体交联后促进GlyR受体的内化和降解，使神经元突触后膜的GlyR数量减少，导致甘氨酸能神经传递受损。研究表明，约25%PERM患者以脑干症状起病，表现为眼球运动障碍、凝视麻痹、眼震、眼睑下垂、吞咽困难、构音障碍、咀嚼困难等，同时大部分患者伴有“过度惊跳”，表现为对惊吓过度反应，发作时肌肉僵硬，是PERM常见和特异的症状。另外66.7%的PERM患者出现自主神经症状，包括多汗、少汗、口干、心动过速、心动过缓、低血压、高血压、尿潴留、便秘，甚至自主神经功能衰竭，严重中出现呼吸衰竭，甚至导致猝死。意识改变、认知障碍、癫痫发作、共济失调、神经性瘙痒、感觉异常、中枢性低通气等相对少见。本例患者首发症状为神经性瘙痒，病程逐渐进展、复发缓解，逐渐出现眼球活动障碍的脑干症状、肌肉强直及阵挛进行性加重，伴出现失眠、焦虑、易出汗、高血压、便秘等自主神经功能紊乱症状，跟大多数文献报道的以肌肉僵硬和脑干症状首发起病不相符，考虑PERM病情演变目前内在机制不明，推测可能与相关免疫过程活动程度有关。

PERM典型肌电图表现为安静状态下主动肌和拮抗肌持续运动单位电位发放，静脉注射安定后消失，具有重要诊断意义，可检测到脊髓过度兴奋的迹象。本例患者病程初期四肢肌电图均无异常，推测跟患者的躯干肌运动单位电位活动较四肢骨骼肌更为活跃和病程中曾服用劳拉西泮可能导致干扰有关。大多数的PERM患者神经影像学无异常表现。本例患者头颅及脊髓MRI均无特殊发现，与大多数文献报道一致，其具体原因尚不明确。文献报道中PERM患者脑脊液异常（60%）、白细胞增多（43%）、蛋白升高>1g/L（13%）、脑脊液寡克隆区带阳性（20%），血清和（或）脑脊液的抗GlyR抗体阳性是诊断的关键。多数情况下血清抗GlyR抗体呈阳性，但脑脊液抗GlyR抗体的特异性较血清高，特别是在血清抗体滴度较低的情况下脑脊液抗体更有助于诊断。因此，建议同时检测血清和脑脊液抗GlyR抗体有助于临床诊断。

约20%PERM患者合并肿瘤，包括乳腺癌、小细胞肺癌、胸腺瘤、霍奇金淋巴瘤、肾癌等。抗GlyR抗体阳性或GAD 抗体阳性的PERM患者合并肿瘤的可能性更大。合并胸腺瘤的PERM患者，首发症状可表现为脑脊髓炎或重症肌无力，切除胸腺瘤联合免疫治疗预后良好 ，而合并肺癌、肾癌、乳腺癌的患者预后差。本例患者多次完善胸腹部CT等全身检查尚未发现肿瘤，因家属自身原因而未能完善全身PET-CT以扫描，尚未发现合并其他自身免疫性疾病，目前仍不能排除合并肿瘤可能，后续仍需对本例患者肿瘤和系统性自身免疫性疾病进行长期筛查和随访。此外，抗GlyR抗体不仅仅存在于PERM，还可见于自身免疫性脑炎、癫痫、帕金森综合征、小脑性共济失调等，目前相关诊断分界欠清，该类患者的诊断归属尚存在争议。

针对神经免疫性疾病，目前临床多采用激素冲击、大剂量免疫球蛋白静脉滴注以及血浆置换（Plasma Exchange，PE）等手段，但由于部分免疫治疗手段有创、副作用大且费用高昂，难以形成标准化的治疗流程。值得一提的是，尊龙凯时的个案是迄今为止国内外唯一一例经免疫吸附（Immunoadsorption，IA）技术联合大剂量激素冲击疗法成功救治的抗GlyR抗体阳性的例子。IA技术是一种相对较新的血液净化技术，其原理类似于PE。新近的研究结果表明，IA可作为PE的替代治疗方案应用于急慢性Guillain-Barre综合征，Lambert-Eaton 肌无力综合征，重症肌无力，视神经脊髓炎和多发性硬化症等神经免疫性疾病以及自身免疫性脑炎。由于无需血浆且单次吸附清除的抗体量可达到PE的2~3倍，IA较PE可能在抗体清除、血浆用量、减少不良事件发生率等方面具有一定的优势，但仍需更多的临床研究加以证实。

如前所述，抗GlyR抗体相关的肢体僵硬、脑干症状等能够依据GlyR的功能和分布得到较好的诠释，但该抗体产生的确切机制尚不清楚。与其他自身免疫性神经疾病一样，多数学者倾向于与分子模拟、隐匿抗原表位暴露、肿瘤诱发和易感基因等因素有关。本例患者是否合并肿瘤尚不能肯定，不排除病因或发病机制多元化的可能性。本研究未进行家族史和遗传易感基因检测，目前尚不清楚是否存在该病的易感基因。

综上所述，我们报道了 1例抗GlyR抗体阳性的 PERM，该病极为罕见，临床认识不够，且尚缺乏统一临床诊断标准，极易误诊及漏诊，血清和（或）脑脊液抗GlyR抗体阳性是确诊的主要依据，特征性肌电图有助于诊断。免疫治疗是目前主要治疗方法。该病存在合并肿瘤的潜在风险，仍需长期追踪和随访。该病经免疫治疗效果相对较好，是潜在的可治性疾病，应尽早诊断和治疗。由于该病病因的不明确，目前缺乏针对该病的有效预防手段，我们认为进一步深入研究GlyR生理功能和解剖分布，加强临床对该病的认识，建立可模拟抗GlyR抗体自身免疫攻击的动物和细胞模型，积极查找易感基因将有助于诠释其病理机制，并为未来的临床探寻更优化的免疫治疗方案提供理论依据。

参考文献（略）