帕金森病(Parkinson’s disease，PD）撤药恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome,NMS）是PD患者药物治疗过程中出现的具有致死性的严重并发症，常由抗帕金森药物的快速地更换、骤减或突然停药引起，该病临床发生率较低，但PD撤药恶性综合征发病急、进展快、病情凶险，需临床医师重视并避免PD患者治疗过程中出现NMS。我科于2020年8月收治了1例脑外伤后的帕金森病患者继发的撤药恶性综合征，本文现将其诊治过程及治疗体会报道如下，以期为临床工作者提供参考。

1 病例资料

患者，男，65岁，因“行动迟缓15年，跌倒致头痛、肢体乏力2天”于2020年8月3日入院。患者15年前无诱因下出现右上肢不自主抖动，右侧肢体活动欠灵活，行动迟缓，在药店自行购买美多芭治疗，症状时好时坏，并逐渐累及左侧肢体，4年前行走步态粘连，起步困难，需搀扶，未正规诊治，服用中药，症状无缓解，1年前到尊龙凯时就诊，诊断为“帕金森病”，予以“多巴丝肼片125mg tid；吡贝地尔缓释片50mgbid；金刚烷胺100mg bid”治疗，治疗后患者肢体抖动减轻，肢体活动灵活，生活能自理，并规律服药。2天前患者在家中不慎跌倒，后脑着地，跌倒后出现头痛、肢体乏力，当地尊龙凯时行头颅CT示：右侧额颞叶脑挫裂伤并右侧额叶血肿形成，蛛网膜下腔积血。予治疗后患者病情无好转，间歇性出现乱语，意识模糊，双手不自主摸索动作，无发热、肢体抽搐，为进一步治疗转入尊龙凯时，入院查体：T：36.8℃，P：90次/分，BP：128/72mmHg，心肺腹未见异常体征。神经科查体：嗜睡，面具脸，反应迟钝，发音含糊不清，余颅神经（-），四肢肌张力铅管样增高，四肢肌力4级，共济运动及全身感觉系统检查不配合，四肢腱反射存在，双侧病理征阴性，颈抵抗，克氏征阴性。入院后完善相关检查，肝肾功能、离子、心酶六项、凝血四项、二便常规未见明显异常；血常规：白细胞13.4×109/L、中性粒细胞比值84.8%；降钙素原0.08ng/ml。头颅CT+CTA：1.右侧额颞叶脑挫裂伤并右侧额叶血肿形成，蛛网膜下腔积血；2.大脑镰前部左侧、左侧额颞部颅骨内部下及双侧小脑幕下多发硬膜下积液；3.脑动脉硬化；4.右侧胚胎型大脑后动脉。予对症缓解血管痉挛、减轻脑水肿及促脑细胞代谢治疗，2020年8月5日上午患者意识状态加重，昏睡状，关节强直僵硬，复查头颅CT未见血肿增大及脑水肿加重，2020年8月5日下午患者开始出现发热，体温高达39.1℃，完善CT胸部示双肺少许慢性炎症，予抗感染及布洛芬等退热，患者症状无好转，仍有发热，体温波动在37.8~39.8℃，心率增快，大汗淋漓，意识障碍加重，神志昏迷，头颈及四肢肌肉强直、活动困难，复查血常规白细胞、肌酸激酶显著升高（详见图1、2）。2020年8月7日再次复查头颅CT右侧额颞叶血肿范围较前缩小、密度较前有降低，降钙素原测定0.02ng/ml。患者颅内挫伤情况好转，PCT下降，但病情仍有进展，高热原因不明，进一步腰穿检查排查颅内感染，脑脊液常规:白细胞计数16×106/L；中性粒细胞33%,；脑脊液生化:脑脊液蛋白0.47g/L；氯化物130.4mmol/L；葡萄糖4.2mmol/L；TB+细菌+隐球菌涂片阴性。血+脑脊液细菌+真菌培养阴性。患者脑脊液改变考虑与外伤后蛛网膜下腔出血有关，不支持颅内感染，同时请神经外科会诊，不考虑脑外伤加重导致病情恶化。反复追问病史，患者跌倒后家属自行予停服所有抗PD药物，患者出现意识水平下降、四肢强直、高热、多汗、血白细胞及肌酸激酶显著升高，诊断为PD撤药恶性综合征，予立即恢复原抗PD方案（多巴丝肼片125mgtid；吡贝地尔缓释片50mgbid；金刚烷胺100mgbid）鼻饲，使用降温机控制体温、大量补液、护心、护肾、降肝酶及足量糖皮质激素（甲强龙80mgqd）抗炎等治疗，同时治疗期间患者出现低蛋白血症、右下肢腓静脉血栓形成，予以补充人血白蛋白纠正低蛋白血症及低分子肝素抗凝，病情逐渐好转，2020年8月12日患者神志转清，能简单对答，无发热，四肢可自主活动，无肢体抖动，复查血白细胞、肌酸激酶逐渐下降（详见图1、2）。2020年8月21日搀扶行走出院，出院1月后复诊，患者行走活动自如，无头痛，生活可以自理，复查头颅CT右侧额颞叶血肿及蛛网膜下腔积血已吸收，改良Rankin量表评分0分。

2讨论

PD撤药恶性综合征是PD患者药物治疗过程中少见但具有潜在致死性的严重并发症，最先于1981年被Toru等报道，之后国内外陆续报道，大约2.1%的PD患者在治疗过程中出现NMS。目前国内外尚无关于PD相关的NMS的诊断标准，诊断主要根据用药史及临床表现。日本学者建议采用改良LevensonNMS诊断标准，具备以下3个主要表现或2个主要表现同时伴有4个次要表现即可诊断:（1）主要表现:发热，PD原有症状的恶化，血清肌酸激酶升高。(2)次要表现:心动过速，血压异常，呼吸频率加快，意识障碍，出汗异常，白细胞增多。本例停用抗帕金森药物后高热，原有帕金森症状恶化，出现肌强直，肌张力显著增高，血清肌酸激酶超过2000U/L，具有3个主要表现，同时伴有意识障碍、多汗及心动过速，血白细胞升高等次要表现，符合PD撤药恶性综合征的诊断。

PD撤药恶性综合征发生最常见的诱因是停用抗帕金森药(29%)，其次是感染(19%)，以及药物口服不良(13%)，此外，脱水、血钠浓度改变也诱发NMS，也有报道脑深部电刺激术后出现NMS。PD撤药恶性综合征产生的机制目前认为与黑质-纹状体、下丘脑以及中脑边缘-皮质D2多巴胺受体阻滞，导致中枢多巴胺能活性下降有关，神经递质的突然失衡使患者出现原有PD症状恶化，肌强直，震颤，高热，意识障碍以及一系列自主神经功能障碍，包括皮肤苍白、发汗异常、 流涎、血压不稳、心动过速、呼吸急促等。本例患者原用帕金森病药物为多巴丝肼片、吡贝地尔缓释片、金刚烷胺，其中吡贝地尔为多巴胺受体激动剂，为D2多巴胺受体的亲和力较其他多巴胺受体激动剂高，突然撤药后导致D2多巴胺受体功能紊乱引起NMS，2020中国帕金森病治疗指南也明确提出用左旋多巴及大剂量多巴胺受体激动剂不能突然停药以免发生NMS。同时该患者额叶挫伤也有可能导致皮层多巴胺能递质改变、以及脑外伤后患者进食水减少、脱水治疗等可能使患者发生NMS的易感因素。PD撤药恶性综合征临床症状轻重不一，无特异性辅助检查，提示NMS的重要征象是高热、意识障碍、肌强直症状加重以及肌酸激酶升高几百至10000U/L不等。患者早期就可以出现体温升高，在1~2天内可高达39~41°C，发热与下丘脑体温调节中枢功能障碍、患者持续肌强直后基础代谢率增加及横纹肌溶解释放致热源进入血液有关，一般对解热镇痛药无效。肌酸激酶升高主要与横纹肌溶解和心肌损伤有关，严重横纹肌溶解可导致血液高凝、肌红蛋白尿，诱发弥散性血管内凝血和急性肾功能衰竭等严重并发症，也是本病死亡的主要原因，治疗中动态观察肌酸激酶变化具有重要性。NMS患者因高热、血白细胞升高，诊疗上需鉴别是否存在感染，本例患者入院2天出现高热，血白细胞逐渐升高，完善了胸部CT、血、尿培养、脑脊液检查，提示并无颅内感染或其他系统感染的证据，降钙素原升高主要与肌肉组织损伤有关。同时患者合并右侧额颞叶脑挫伤、蛛网膜下腔出血，需排除脑外伤后出现无动性缄默，继发弥漫性轴索损伤、脑血管痉挛等加重脑功能损害，该患者治疗中多次复查头颅影像（见图3）均提示脑外伤在转归，但临床症状仍持续加重并出现一系列自主神经功能障碍，综合病史诊断仍考虑PD撤药恶性综合征。

图3 患者右侧额颞叶脑挫裂伤并右侧额叶血肿、蛛网膜下腔积血的变化情况，A-F检查时间分别为：2020年8月3日、8月5日、8月7日、8月11日、8月19日、9月18日。

PD撤药恶性综合征治疗首先针对诱发原因，即刻恢复抗PD药物，原则上应尽早给予 NMS 发病前剂量的PD治疗药物，及时采用物理降温，充分水化，维持水电解质平衡、适当碱化尿液预防肾衰并积极控制感染、静脉血栓等并发症，严重患者需转运至ICU并给予气管插管、辅助机械通气、血液透析、血管活性药物等生命支持治疗。激素在NMS治疗中尚无循证医学推荐，有学者发现甲泼尼松龙冲击疗法可缩短 NMS患者的病程，通过抑制体温中枢对致热源的反应，稳定溶酶体膜，减少内源性致热源的释放，可以发挥退热作用，另外糖皮质激素能增强机体的应激反应，其抗炎、抗过敏作用一定程度上利于NMS的恢复，但尚无大样本临床试验证实。本例患者意识障碍加重，发热继于肌强直后，肌酸激酶显著升高，同时并发下肢深静脉血栓形成、营养不良，及时采用物理降温和恢复抗PD药物对患者神经功能恢复起关键作用，同时我们也观察到短期应用足量甲强龙有助于患者症状改善，但因兼顾激素的不良反应并未进行采用冲击治疗。经及时诊治，PD撤药恶性综合征多数患者预后良好，大部分患者通常在2周内症状完全缓解，预后不良与高龄、帕金森症状严重恶化、以及出现弥散性血管内凝血、急性肾功能衰竭等严重并发症有关。

综上，当PD患者治疗中出现原有症状加重，肌强直，震颤，高热，伴有意识障碍和自主神经功能紊乱等表现，应警惕NMS的发生，临床医生需要重视，避免抗PD药物的突然减药或撤药，并对PD患者及家属进行药物治疗的宣教，做到早发现、早诊断、早治疗才能改善患者预后。

参考文献（略）