【摘要】 目的 探讨重症自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病（GFAP-A）的临床特点及预后。 方法 回顾性收集尊龙凯时神经内科自2018年1月至2023年6月收治的12例重症GFAP-A患者的临床资料，包括一般情况、临床表现、影像学资料、实验室检查结果（如抗体检测结果等）、治疗方案及预后情况等，并对其进行分析总结。 结果 12例患者中男性9例、女性3例，发病年龄（46.58±17.53）岁。首发临床症状为头痛、肢体无力、肢体麻木、精神异常、癫痫发作、尿便障碍等，起病前发热9例，病情加重后出现意识障碍12例、呼吸衰竭12例、血压心率不稳6例、癫痫持续状态2例。12例患者的头颅 MRI均有异常，脑干受累的 10例中有7例累及延髓，另有10例软脑膜异常强化。行全脊髓MRI检查的8例患者中，7例有脊髓异常病灶，其中6例表现为全脊髓膜点线样强化。12例患者的脑脊液GFAP-IgG均为阳性，其中3例合并血清GFAP-IgG阳性。12例患者均使用糖皮质激素联合免疫球蛋白治疗，1例加用吗替麦考酚酯治疗，其中8例预后良好，4例死亡。并发症主要包括肺部感染、低蛋白血症、低钠血症、下肢深静脉血栓形成。 结论 重症GFAP-A患者的临床表型以脑膜脑炎、脑膜脑脊髓炎为主，延髓易受累，病情进展迅速，即使接受早期免疫治疗也仍有较高的死亡率。

【关键词】自身免疫性星形胶质细胞病；胶质纤维酸性蛋白；重症监护

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病（GFAP-A）是近年来新发现的一种神经系统自身免疫性疾病，脑脊液和（或）血清中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）抗体是其特异性诊断标志物。GFAP-A的临床表型多样，以脑膜炎、脑炎、脊髓炎等的一种或多种组合出现，可累及视神经、脑、脑膜、脊髓等部位。目前，因GFAP-A的临床症状缺乏特异性，早期需要与颅内感染如结核性脑膜炎、病毒性脑膜炎等仔细鉴别，一旦漏诊误诊，将会严重影响GFAP-A患者的预后。同时也有相当部分的GFAP-A患者病情进展较为迅速，短时间内即可出现严重神经功能障碍、癫痫持续状态或呼吸衰竭等表现，甚至危及生命。例如在一项包含34例 GFAP-A 患者的临床研究中发现有14例呈进展病程，11.8%为重症GFAP-A。Allen等也报道了1例GFAP-A患者病情快速进展，出现意识障碍、四肢迟缓性瘫痪、呼吸肌麻痹，治疗6个月后仍需呼吸机辅助通气，完全丧失日常生活能力。另外，尽管重症监护治疗、抗癫痫药物应用等对症治疗对重症GFAP-A患者至关重要，但该类患者的转归仍取决于免疫治疗的效果，而至今尚没有明确的重症GFAP-A患者免疫治疗策略，重症GFAP-A的救治依然是一个临床难题。本研究现回顾性收集12例重症GFAP-A患者的临床资料，并围绕其临床特点、辅助检查结果、治疗方案及转归情况等进行重点分析，以期为临床上重症GFAP-A患者的早期诊断及鉴别诊断、免疫治疗策略优化提供一些参考依据。

1资料与方法

1.1研究对象

选择尊龙凯时神经内科自2018年1月1日至2023年6月30日收治的12例重症GFAP-A患者为研究对象。纳入标准：（1）符合美国梅奥诊所Fang等提出的GFAP-A确诊标准：①临床表现为脑膜炎、脑炎、脊髓炎或上述综合征的组合；②脑脊液GFAP-IgG阳性；③排除其他病因。（2）符合以下任一条件可判定为重症GFAP-A：①发病时改良Rankin量表（mRS）评分为4~5分，伴有严重的神经功能障碍；②存在呼吸衰竭，需要呼吸机辅助通气；③呈昏迷或癫痫持续状态，须在ICU监护治疗。本研究经尊龙凯时伦理委员会审核（伦审字：2023-01-021），并因回顾性研究豁免患者或其监护人知情同意。

1.2临床资料收集

依靠尊龙凯时电子病案系统，收集符合纳入标准的12例重症GFAP-A患者的临床资料，具体内容包括一般情况、临床表现、影像学资料、实验室检查结果（如抗体检测结果等）、治疗方案及预后情况等。

1.3统计学方法

采用SPSS20.0软件进行统计学分析。符合近似正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料以例数（n）表示。

2结果

2.1一般情况

本组12例患者中，男性9例，女性3例；年龄（46.58±17.53）岁，范围为16~63岁；起病至入院就诊时间为（17.75±10.93）d。起病前9例患者有发热表现，均为上呼吸道感染。具体内容见表1。

2.2临床表现

本组12例患者均以急性或亚急性方式起病，其中2例为缓解-复发病程。首发主要临床症状为肢体无力（9例）、头痛（8例）、精神异常（5例）、癫痫发作（5例）、排尿困难（4例）、肠梗阻（2例）、记忆力下降（2例），其他症状还包括肢体麻木、头晕、腹痛、颈痛、腰背痛、呃逆、尿崩等。主要临床表型为脑膜脑炎（6例）、脑膜脑脊髓炎（4例）、脑炎（2例）。患者病情加重后出现昏迷12例、呼吸衰竭12例、血压心率不稳6例、癫痫持续状态2例，mRS评分均为5分，其中2例患者是在复发病程中因癫痫持续状态、进展性意识障碍转入ICU。具体内容见表1。

2.3影像学特点

本组12例患者行头颅 MRI 检查均发现脑实质异常病灶，T2/FLAIR 序列表现为点状、斑片状异常高信号，伴有轻微点状强化。病灶主要位于脑干（10例）、基底节区（8例）、脑室旁白质（7例）、丘脑（6例）、皮层（5例）、胼胝体（4例）、小脑（2例）、视束（1例），其中脑干病灶中有 7例累及延髓。2例患者出现典型的垂直于侧脑室的脑白质内血管周围线性放射性线样征，10例患者表现出软脑膜异常强化。8例患者行全脊髓MRI平扫+增强扫描检查，其中7例可见异常病灶，表现为斑片状、点状异常信号改变，但未见长节段病灶。3例累及颈胸段脊髓，1例仅累及下段胸髓，1例仅累及颈髓，2例累及脊髓圆锥。6例出现全脊髓膜线样强化。具体内容见表1。典型病例的MRI检查资料见图1。

A：双侧大脑半球脑沟内广泛线状强化；B：侧脑室周围放射样线样强化；C：延髓周缘明显线样强化；D：脊髓周围软脊膜（脊髓圆锥）异常线样强化；E：延髓斑片状FLAIR序列高信号；F：双侧基底节区、胼胝体、双侧放射冠区多发片状及斑片状FLAIR序列高信号；G：双侧额顶枕叶皮层及皮层下不对称斑片状FLAIR序列高信号；H：延髓、颈髓内多发条片状、斑片状T2W1高信号；箭头所示为病灶。

图1  1例典型重症自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病患者的MRI表现

2.4实验室检查结果

本组12例患者入院后均行腰椎穿刺术留取脑脊液检测相关抗体，其中8例患者的脑脊液压力升高[2例升高>330mmH2O（1mmH2O=9.8Pa）]。所有患者的脑脊液检测结果均显示异常，其中白细胞增多11例（4例增多>100×106/L），以淋巴细胞增多为主；蛋白升高9例（6例升高>1g/L）；葡萄糖降低2例；氯化物降低5例。12例患者的脑脊液病原学涂片、培养结果均为阴性。行结核感染 T 细胞斑点试验的9例患者的检测结果也均为阴性。1例合并血清及脑脊液抗接触蛋白关联蛋白2（CASPR2）阳性（1∶10），1例合并脑脊液髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）阳性（1∶10），1例合并脑脊液水通道蛋白4（AQP4）阳性（1∶3.2）。所有患者的肿瘤标志物筛查、腹部 B超、胸部 CT结果均未提示肿瘤征象。具体内容见表1。

2.5治疗方案及预后情况

明确诊断前，5例患者给予试验性抗结核治疗，7例患者给予抗病毒治疗。明确诊断后，所有患者均接受免疫治疗：10例给予大剂量甲泼尼龙（500~1000mg/d）静脉冲击治疗，3~5d后甲泼尼龙序贯递减至小剂量口服；2例使用地塞米松（10mg/d）。12例在急性期均联合使用免疫球蛋白[400mg/（kg d）]×5d方案，其中6例重复使用2个疗程甲泼尼龙联合免疫球蛋白冲击治疗。1例因GFAP-IgG 抗体持续阳性，缓解期添加吗替麦考酚酯（500mg、2次/d）治疗。12 例患者转入ICU后均行气管插管及呼吸机辅助呼吸，5例因拔管困难行气管切开治疗。8例患者经免疫治疗及重症监护支持治疗后均有明显好转而转出ICU。4例患者因呼吸循环衰竭而死亡，其中1例伴弥漫性脑肿胀、脑疝形成，1例出现多发颅内出血。住院期间并发症表现为：肺部感染12例，低蛋白血症10例，低钠血症8例，下肢深静脉血栓3例，肺脓肿1例，脓毒血症1例，尿崩1例，甲状腺功能减退1例。出院后3例失访，5例经临床及电话随访示神经功能恢复正常，生活能够自理，mRS评分0分，且均未复发，其中4例复查示脑脊液GFAP-IgG阴性。具体内容见表1。

3讨论

GFAP-A是一种由GFAP抗体介导的皮质类固醇反应性自身免疫性中枢神经系统疾病，与视神经脊髓炎谱系疾病同属于自身免疫性星形细胞病，临床表型为脑膜炎、脑炎、脊髓炎等，具有病程反复发作、合并肿瘤等特征。自2016年梅奥诊所Fang等首次报道该病以来，该病逐渐受到国内外临床医师的关注和认识，使许多病例得以确诊。但有研究显示，虽多数GFAP-A患者对糖皮质激素反应良好，但仍有30%的患者可复发，复发多发生在糖皮质激素减量过程中，同时也有部分患者长期遗留神经功能障碍，其中重症患者需要较长时间的住院监护治疗。重症GFAP-A患者可出现进展性意识障碍、呼吸衰竭、心跳骤停、癫痫持续状态等表现，延误诊治可能导致患者死亡及残疾几率增加，故早期诊治重症GFAP-A至关重要。

3.1一般情况及临床表现

既往研究显示，GFAP-A好发于中老年人，常以急性或亚急性起病，发病中位年龄为40岁，男女发病率约为1∶1（女性稍多于男性）。但本研究观察到重症GFAP-A患者的平均年龄为46岁，男女发病比为3∶1，有明显的性别优势。不过，该结果可能与本研究样本量较小有关，国内也有少数GFAP-A的研究报道中也是男性患者多于女性患者。在Flanagan等、Iorio等的研究中，无论轻症或重症GFAP-A患者，在神经系统症状出现前均可有前驱感染症状，如流感样症状、不明原因发热等。本组患者中9例有前驱感染史（主要是上呼吸道感染），表现为发热。重症GFAP-A的首发主要症状包括头痛、发热、肢体无力、癫痫发作等，无明显特异性，患者主要临床表型为脑膜脑炎，其次为脑膜脑脊髓炎、脑炎。Sechi等曾指出，GFAP-A患者的脊髓炎症状以尿便障碍为主，而运动障碍、深浅感觉异常所占比例明显低于视神经脊髓炎谱系疾病。本组患者的脊髓炎症状也多以尿便障碍为首发表现，但在疾病进展后均出现较严重的运动障碍，这也提示临床上需对重症GFAP-A进行鉴别，对于出现尿便障碍且伴有脑炎或脑膜炎症状患者，需完善脊髓MRI、GFAP-IgG抗体检查，避免漏诊误诊。既往文献曾报道GFAP-A 主要导致症状轻微的视神经损伤，不同于视神经脊髓炎患者常见的致残性视神经病变。但本组患者中无“视力下降”的主诉，仅1例患者MRI检查提示视束异常。此外，本研究还观察到重症GFAP-A患者病情进展迅速，最短者在起病后2d转入ICU治疗，另有2例患者为复发病程，复发时病情危重而进入ICU且预后差。本组患者均出现进展性意识障碍，原因尚不明确，推测部分可能与颅内压急性升高、癫痫持续状态有关，也可能是因病灶累及脑干上行网状激活系统所致。重症GFAP-A患者出现呼吸衰竭考虑与脑干、颈髓病灶有关，血压心率不稳可能与自主神经功能障碍有关。Li等曾报道1例重症GFAP-A患者因反复出现心跳骤停而死亡，但患者并无心脏原发疾病，考虑与GFAP-A引起的脑心综合征有关。癫痫发作是临床表型为脑炎或脑膜脑炎的GFAP-A患者的常见症状，癫痫持续状态则是重症 GFAP-A 患者转入ICU的重要原因之一。

3.2影像学特点

多数GFAP-A患者行头颅MRI检查可发现异常病灶，可累及大脑白质、基底节、脑室、脑膜、丘脑、颅骨、胼胝体、脊髓等部位。有研究报道脑室血管周围线性放射状增强是GFAP-A的特征性MRI表现，线状信号从GFAP富集的侧脑室周围发出，穿过脑白质，强化表现与星形胶质细胞损伤导致血管屏障破坏有关。本组患者均存在颅内异常病灶，表现为点状或斑片状FLAIR序列高信号，主要累及脑干，其次为基底节区、侧脑室旁、皮层，其中脑干病灶中有7例累及延髓 ，这也能更好地解释重症GFAP-A患者更容易出现中枢性呼吸衰竭的原因。本研究仅发现2例患者出现典型的垂直于侧脑室的脑白质内血管周围线性放射性线样征，大部分患者出现的是软脑膜异常强化，而软脑膜异常强化是脑膜炎的一个重要特征，这也是GFAP-A不同于视神经脊髓炎谱系疾病的影像学表现，通常容易被误诊为中枢神经系统感染。有研究认为GFAP-A患者在病理上可见软脑膜、脊膜边缘GFAP表达丰富，有明显毒性T细胞浸润，脑膜受累增厚并存在慢性炎症。本组有8例患者进行了脊髓MRI检查，发现7例存在异常病灶，常同时累及颈髓、胸髓，未见长节段病灶，同时多见全脊髓膜点线样强化，似脊膜炎改变，这与以往报道的不同，但也可能与本研究样本量较小有关。

3.3实验室检查

本组 12 例患者均行腰穿检查，8例出现颅内压升高，所有患者的脑脊液均呈炎性改变，以白细胞、蛋白升高为主要表现。尽管GFAP-A中脑脊液异常阳性率较高，但其缺乏特异性，与中枢神经系统感染难以鉴别。例如已有文献报道，若根据临床表现及脑脊液检查表现，GFAP-A可被误诊为结核性脑膜炎。本组患者最初也是予抗病毒为主（7例）或抗结核（5例）治疗，后因疗效欠佳进一步完善抗体检测及联合临床表现、影像学表现才确诊。目前临床上GFAP-A的诊断多依靠脑脊液GFAP-IgG阳性结果，进一步完善外周血结核感染T细胞斑点试验、脑脊液病毒核酸检测或脑脊液宏基因组二代测序等可与感染性疾病相鉴别，但对于病情进展迅速的重症患者，仍需完善自身免疫性脑炎相关抗体检测以排除自身免疫性脑炎。GFAP-A患者可合并其他自身免疫性抗体阳性，其中以抗NMDA-IgG、AQP4-IgG、MOG-IgG抗体常见，也可合并抗核抗体等风湿免疫抗体。本组有3例患者重叠抗体，但结合病史及影像学特征，仍诊断为GFAP-A。

3.4治疗方案及预后

GFAP-A的治疗方案目前更倾向于脱髓鞘疾病方向，急性期主要为大剂量甲泼尼龙冲击、静注人免疫球蛋白、血浆置换等免疫治疗，而对于重症患者，因病情进展较快，早期可出现呼吸衰竭，应及时转入ICU，尽早给予免疫及重症监护支持治疗，其中激素联合免疫球蛋白的治疗方案对大部分重症患者的效果良好，而对于初始治疗反应性不明显的患者，重复使用激素、免疫球蛋白等一线治疗方案也可行，或者选择使用免疫抑制剂、血浆置换。本组患者急性期均使用激素联合免疫球蛋白冲击治疗（部分患者重复多次疗程），多数患者获得较好预后，但仍有4例死亡，这可能与疾病本身、免疫抑制剂或血液净化疗法未开展应用、患者家属治疗依从性差等因素有一定关联。笔者在患者治疗过程中观察到，所有患者均出现肺部感染，1例在大剂量甲强龙冲击治疗后更是出现较严重的肺脓肿。因此，需要关注重症患者在免疫抑制后可能出现的其他感染风险增加情况。另外，低钠血症也是重症患者常见的并发症，其可能与抗利尿激素分泌不当或脑耗盐综合征有关。本组有8例患者出现低钠血症，比例较其他研究报道更高，提示重症GFAP-A患者可能更容易出现下丘脑功能失调。本组还有10例患者出现低蛋白血症，故对于重症GFAP-A患者，在临床上也需关注其营养支持。综上所述，本研究发现重症GFAP-A患者中男性多于女性，临床表型以脑膜脑炎、脑膜脑脊髓炎为主，MRI可示脑、脊髓多发病灶且延髓易受累，病情快速进展，脑脊液呈炎性改变，易误诊为结核性脑膜炎或病毒性脑炎，早期接受免疫治疗后仍有较高的死亡率。因此，临床上对疑似GFAP-A病例应尽快完善GFAP抗体检测并排除其他病因，以早诊早治。当然，本研究仅为单中心小样本回顾性研究，研究结论不可避免地存在一定局限性。另外，本组患者主要采用经验性免疫治疗方案，而早期应用血液净化疗法清除致病抗体或炎性因子，再序贯激素、免疫球蛋白等免疫治疗，或者加用其他免疫抑制剂或单克隆抗体治疗，对重症GFAP-A患者的临床预后是否更加有益，尚不能完全明确。总之，本课题组将继续收集病例，丰富完善检查项目以获得更多的临床资料，同时开展相关研究设计，对上述结论或问题进行更进一步的深入研究。

参考文献（略）